Nuevos tratamientos para linfoma y leucemia revelados en conferencia sobre el cáncer

Cada diciembre, la Sociedad Americana de Hematología (ASH) celebra su Reunión Anual y Exposición

La confabulación atrae típicamente a médicos, científicos, ejecutivos biofarmacéuticos, defensores de los pacientes, pacientes, medios de comunicación y otros de todo el mundo. Ellos toman aviones, trenes, autos y bicicletas para compartir sus últimos descubrimientos en el tratamiento de cánceres de la sangre y otras enfermedades de la sangre.

Algunos años se celebra en San Diego, California. Otros años, en Florida. ¿Este año? En un ordenador, por supuesto. Más de 30.000 participantes de 117 países asistieron a la plataforma online. Es un récord histórico. Entre los elementos más noticiosos de la reunión de este año estuvo la calidad y cantidad de ensayos clínicos para los tratamientos de próxima generación para personas con linfoma, leucemia y otros cánceres de la sangre.

Las modalidades de tratamiento orientadas tecnológicamente incluyen receptores de antígenos quiméricos (CAR-T), anticuerpos bispecíficos, terapias celulares, terapias génicas, terapias dirigidas, terapias combinadas y terapias con células asesinas naturales. Los CAR-T siguen siendo el tema de la conferencia

A la “T”, o no a la “T”, esa es la cuestión

No, no es el soliloquio pensativo de “Hamlet” de William Shakespeare. Es la pregunta igualmente profunda que se hacen las personas con linfoma y leucemia y sus médicos. La inmunoterapia celular CAR-T, que programa las células T del cuerpo para atacar el cáncer, funciona bien para muchas personas con cáncer de sangre.

Está proporcionando largas remisiones e incluso tal vez una cura en algunos casos. Pero hay algunas preocupaciones sobre los efectos secundarios del CAR-T. Los científicos están trabajando para mitigar e idealmente eliminar los efectos secundarios potencialmente severos del CAR-T.

Pero están dando a algunas personas y a los médicos una pausa. Para “fabricar” células CAR-T, se toma una muestra de las células T de una persona de la sangre y se les manipula de manera que en su superficie haya estructuras especiales llamadas receptores de antígenos quiméricos. Cuando estas células se reinyectan en la persona, los receptores ayudan a las células T a identificar y atacar las células cancerosas en todo el cuerpo.

Ensayos

Cientos de ensayos clínicos de CAR-T están en marcha. Tres tratamientos CAR-T separados para linfomas y leucemias están en el mercado. La terapia de células CAR-T se ha dirigido a cánceres de la sangre como el linfoma folicular no Hodgkin, el linfoma de células del manto, el linfoma difuso de células grandes B, la leucemia linfoblástica aguda, el mieloma múltiple y la leucemia linfocítica crónica.

Entre las empresas que han entrado en el espacio en los últimos años se encuentran Bluebird Bio, Cellectis S.A., Janssen Pharmaceuticals, Kite Pharma, Legend Biotech, Novartis y Pfizer. En un ensayo clínico de fase 2 presentado en ASH, el medicamento Kymriah, un CAR-T de Novartis que ya está aprobado para el linfoma difuso de células B grandes y la leucemia linfoblástica aguda pediátrica, proporcionó una remisión completa al 65 por ciento de las personas con linfoma folicular no Hodgkin previamente tratado.

El linfoma folicular, la segunda forma más común de linfoma no Hodgkin, todavía se considera incurable. El cáncer típicamente regresa. Con cada tratamiento, el cáncer se vuelve más difícil de erradicar. El Dr. Nathan H. Fowler, médico del departamento de linfoma y mieloma de la división de medicina oncológica del Centro Oncológico MD Anderson de Texas, dijo en un comunicado de prensa que se sentía alentado por estos resultados provisionales.

“Hay una gran necesidad de opciones potencialmente definitivas y una alternativa al trasplante de células madre”, dijo Fowler. “Esperamos seguir aprendiendo más sobre cómo Kymriah puede ser beneficiosa para estos pacientes”.

Desventajas

A pesar de estos resultados positivos, el CAR-T puede ser problemático. La tasa de éxito de la terapia de células T CAR es de alrededor de 30 a 40 por ciento para una remisión duradera, sin tratamiento adicional, según el Dr. Michael R. Bishop, director del programa de terapia celular de UChicago Medicine.

Pero algunos cánceres vuelven a caer en remisión después del tratamiento. Y algunas personas tienen efectos secundarios graves, incluyendo neurotoxicidad y síndrome de liberación de citoquinas grave, una reacción exagerada del sistema inmunológico peligrosa y a veces mortal.

Significativamente, en el ensayo de Kymriah para el linfoma folicular no Hodgkin, ningún participante experimentó el síndrome de liberación severa de citoquinas. En otros ensayos de CAR-T también se está informando de menos respuestas tóxicas en los participantes.

“Novartis se dedica a seguir explorando la seguridad y eficacia de la Kymriah para los pacientes con cánceres sanguíneos avanzados que no logran remisiones a largo plazo a pesar de las múltiples líneas de tratamiento anteriores”, dijo el Dr. John Tsai, jefe de desarrollo de medicamentos a nivel mundial y director médico de Novartis, en un comunicado de prensa.

Anticuerpos monoclonales bispecíficos

Mientras tanto, otras terapias novedosas han demostrado el potencial de ser alternativas viables para los cánceres que no pueden o no quieren ser tratados con CAR-T. Una de las modalidades más nuevas que los científicos están promocionando son los anticuerpos bispecíficos.

Los anticuerpos monoclonales bisespecíficos son proteínas artificiales que pueden unirse simultáneamente a dos tipos diferentes de antígeno. Un antígeno es una molécula o moléculas que pueden unirse a un anticuerpo específico de antígeno o a un receptor de antígenos de células B.

Los anticuerpos bispecíficos son una parte de rápido crecimiento en el panorama de la inmunoterapia del cáncer. Uno de esos anticuerpos bispecíficos, el odronextamab, está mostrando resultados positivos en el linfoma no Hodgkin recidivante/refractario, incluso en personas que han recibido previamente CAR-T.

El odronextamab proviene de Regeneron, que ha estudiado los anticuerpos durante años y tiene varios tratamientos similares en ensayos. El Regeneron es más conocido ahora por el REGN-COV2, el cóctel de anticuerpos COVID-19 que se usó para tratar al presidente Donald Trump a principios de octubre.

Avales

La Administración de Alimentos y Drogas (FDA) concedió la autorización de uso de emergencia al REGN-COV2 el 21 de noviembre. L. Andrés Sirulnik, vicepresidente senior de Regeneron, dijo que el estudio de fase 1 de la compañía sobre el odronextamab demostró resultados clínicos potencialmente “mejores en su clase” para personas con linfoma folicular no Hodgkin en recaída, linfoma difuso de células B grandes y otros linfomas no Hodgkin de células B.

Lo que hace especial a este anticuerpo bispecífico es su capacidad para activar las propias células T del paciente a través de la vía CD3 y unirlas a las células cancerosas para su eliminación selectiva”, dijo Sirulnik. “Nuestros bispecíficos pueden beneficiar a los pacientes con enfermedades que ya están progresando rápidamente porque, además de ser una opción disponible, también podemos ajustar fácilmente su dosis de acuerdo con la tolerancia del paciente al fármaco”, añadió.

Sirulnik señaló que este tratamiento es “una importante alternativa a la terapia de células T CAR, que no posee la misma flexibilidad para ser ajustada en la dosis y porque el tiempo para el desarrollo específico del paciente puede no ser ideal para los pacientes con enfermedad de progresión rápida”.

Añadió que a diferencia de la CAR-T, “los bispecíficos no requieren un régimen de acondicionamiento de quimioterapia“. La llamada costimulatoria bisespecífica es otra área de enfoque para el Regeneron, dijo. “Nuestra próxima generación de bispecíficos buscará mantener la señal inicial dada por el CD3 al activar el CD28 como señal costimulatoria”, dijo Sirulnik.

“En una simple analogía: Ahora tenemos bispecíficos dirigidos al CD3, el interruptor de ignición de células T, combinados con bispecíficos dirigidos al CD28, el pedal de gas de células T”, explicó. “Al combinar ambos, esperamos mejorar y mantener las respuestas de las células T del paciente para aumentar el número de pacientes que responden al tratamiento y proporcionar una remisión más duradera”, dijo Sirulnik.

Una nueva y prometedora terapia para la leucemia

Otra estrella en ascenso en el mundo del cáncer de sangre es la terapia dirigida. Actualmente, la tasa de supervivencia a 5 años de los adultos con leucemia mieloide aguda es del 28,7 por ciento.

Los nuevos datos de Kura Oncology, una empresa de biotecnología con sede en San Diego, muestran que el KO-539, su inhibidor de la menina genéticamente dirigido, puede tratar eficazmente la leucemia mieloide aguda. “A pesar de la reciente aprobación de múltiples tratamientos nuevos para la leucemia mieloide aguda, los resultados de estos pacientes siguen siendo sombríos y representan una necesidad urgente no satisfecha”, dijo el Dr. Troy Wilson, cofundador y director general de Kura.

“Nos sentimos muy alentados por los datos preliminares de nuestro inhibidor de la menina, el KO-539, que se utiliza por primera vez en humanos para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída o resistente al tratamiento”, refirió.

Para que la leucemia mieloide aguda persista, las células blásticas leucémicas tienen que permanecer en un estado perpetuo e indiferenciado, y tienen que proliferar. Wilson explicó que el KO-539 cierra la expresión de ciertos genes que mantienen los blastos leucémicos en un estado inmortal e indiferenciado.

Cuando una persona es tratada con esta droga, explicó Wilson, las células o bien sufren apoptosis, también conocida como muerte celular programada, o bien se diferencian en células maduras, viven unas semanas y luego mueren. “Cuando las células mueren, el paciente puede tener una remisión completa”, dijo Wilson. “Esas células no regresan porque se han diferenciado en células maduras. Es un viaje de ida, por lo que las respuestas tienen el potencial de ser muy duraderas”, añadió.

Prometedor conjugado de anticuerpos

En el mundo farmacéutico, el pez grande suele tragarse al pequeño.En noviembre, Merck, uno de los peces más grandes del estanque, anunció que compraba VelosBio, una empresa privada de nueva creación, por 2.750 millones de dólares.

La compra se hizo efectiva el día después de que VelosBio revelara sus últimos datos a ASH. Los funcionarios de VelosBio dijeron que su fármaco anticuerpo conjugado, VLS-101, demostró respuestas duraderas en personas con linfoma avanzado de células del manto o linfoma difuso de células grandes B, incluyendo aquellos que recibieron terapias previas, incluyendo CAR-T y transplante de células madre.

Los conjugados de fármacos de anticuerpos son fármacos dirigidos que combinan anticuerpos monoclonales específicos de antígenos de superficie presentes en determinadas células tumorales con agentes tóxicos anticancerígenos vinculados.

El anticuerpo VLS-101 está vinculado a un agente tóxico llamado monometil auristatina E. Después de que el anticuerpo se une al antígeno ROR1 en las células cancerosas, el anticuerpo está diseñado para entrar en esas células y liberar la toxina para destruir las células cancerosas.

Resultados satisfactorios

En modelos de ratón de tumores sólidos y hematológicos malignos humanos, el VLS-101 mostró una robusta actividad antitumoral. A finales de agosto, la FDA concedió al VLS-101 designaciones de droga huérfana y de vía rápida para el tratamiento del linfoma de células del manto.

El Dr. Thomas Kipps es un experto de renombre internacional en investigación del cáncer, inmunología y terapia génica, así como subdirector de operaciones de investigación en el Centro de Cáncer Moores de la Universidad de California en San Diego. Kipps dijo que ha estado estudiando este mecanismo en el laboratorio durante 15 años y descubrió sus posibilidades.

Detalló que el VLS-101 está mostrando “tremendas respuestas en los linfomas y tiene el potencial de tratar también cánceres de tumores sólidos”. Kipps explicó que el anticuerpo se adhiere a ROR1, una proteína que se puede encontrar en la superficie de una variedad de células cancerosas. “Una vez que el anticuerpo es absorbido por la célula cancerosa, la toxina a la que se une mata la célula”, dijo. “Es un proceso limpio con poca interferencia. El potencial de este tratamiento es enorme”.

El mundo viene a ASH

Entre los 117 países que estuvieron presentes en ASH se encontraba China, cuya industria biotecnológica y, específicamente, el sector del cáncer de la sangre, están en auge. JW Therapeutics, una empresa líder en terapia celular en fase clínica con sede en Shanghai, presentó en ASH datos de su estudio sobre el ensayo de fiabilidad del relmacabtagene autoleucel (relma-cel).

El Ensayo Reliance fue el primer estudio de una terapia CAR-T fabricada en China para el tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B recidivante o resistente. Según un comunicado de prensa, “el relma-cel muestra una eficacia similar y al mismo tiempo ofrece la posibilidad de mejorar el perfil de toxicidad en pacientes muy pretratados con LBCL r/r de características de riesgo deficientes”.

El Dr. James Li, cofundador, director general y presidente de JW Therapeutics, comentó que: “la presentación reforzó la importante ventaja competitiva de relma-cel en el mercado del CAR-T en China, destacando su eficacia competitiva y sus perfiles de seguridad”.

“Confiamos en que estos datos proporcionarán un fuerte apoyo a la actual Aplicación de Nuevos Medicamentos (NDA) de relma-cel en China y esperamos llevar esta innovadora terapia CAR-T a los pacientes lo antes posible”, añadió.

Más aportes

Por otro lado, BeiGene, una empresa farmacéutica internacional fundada en Beijing, es la primera empresa biotecnológica china que ha aprobado un medicamento contra el cáncer en los Estados Unidos. BeiGene, que ahora tiene una gran presencia en los Estados Unidos, ha ascendido en la escala del tratamiento del linfoma y la leucemia.

Uno de los principales tratamientos de BeiGene es Brukinsa, un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa de Bruton que funciona bloqueando la actividad inusual asociada con el crecimiento y la supervivencia de las células B malignas.

En uno de los últimos ensayos de BeiGene, los funcionarios de la compañía dijeron que Brukinsa demostró ser altamente activo en personas con linfoma de zona marginal recidivante/refractario en los resultados iniciales de la fase 2 del ensayo clínico Magnolia.

La Dra. Jane Huang, directora médica de hematología de BeiGene, comentó que los resultados iniciales del ensayo incluían una alta tasa de respuesta general del 74 por ciento y un perfil de seguridad bien tolerado. “Junto con los datos del ensayo de Aspen, que demostraron las ventajas de seguridad de Brukinsa sobre el ibrutinib, esto confirmó la hipótesis preclínica de que un inhibidor de BTK diseñado para minimizar los efectos fuera del objetivo, permitirá mejorar la tolerabilidad en los pacientes”, dijo.

“Es probable que la seguridad se pueda extrapolar a diferentes tipos de tumores, y lo importante es que veamos la consistencia de los datos de seguridad una y otra vez”, añadió. Más específicamente en los linfomas indolentes, las respuestas completas pueden conferir un beneficio a largo plazo para el paciente, explicó Huang.

Dado que el tiempo medio de seguimiento es de 10.7 meses, “estamos viendo resultados realmente alentadores en todos los subtipos, y esperamos reportar los resultados de seguimiento a medida que los datos maduren”, dijo. Huang añadió: “Nuestra esperanza es poder ofrecer a los pacientes, en particular a los de mayor riesgo, un tratamiento que les ayude en su lucha contra la enfermedad”.

Lievana Sanchez

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